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治疗后靶点消失提示耐药
很多患者在靶向治疗后，出现突变靶点消失，从而导致靶向药物作用无处发挥。
2018年发布的一项研究，评估了EGFR T790M突变肺癌患者采用奥希替尼治疗后，突变是否消失与生存期的关系。研究结果显示，经奥希替尼治疗耐药的肺癌患者中，突变消失具有显著更短的无进展生存期[4]。
基因突变从无到有
众所周知，具有相关基因突变，可采用靶向治疗的效果，生存期更长，生存质量也相对更高。
但不少患者在基因检测后排除可用基因检测的可能性，只能采用放化疗等传统治疗手段，预后效果不佳。那么，一段时间后，基因突变可以从无到有吗？能否燃起癌症患者采用靶向治疗的希望呢？
2019年的一项研究给出了答案。研究指出，放化疗药物会导致细胞中DNA损伤以及基因突变，诸如铂类、氟尿嘧啶等化疗药物会大幅加快DNA突变频率[5]。
另一方面，一些癌症患者虽然采用了靶向治疗，但仍有耐药可能。对于已经耐药的癌症患者，是否还有机会获得新的基因突变，重新开展靶向治疗呢？
答案也是肯定的。
以肺癌为例，对EGFR-TKI获得性耐药的非小细胞肺癌往往有c-MET的扩增和过表达，提示c-MET的扩增和过表达是EGFR TKIs耐药的机制之一。已有研究证实，针对MET改变进行靶向治疗，可以延长肺癌患者的生存期。
2022年世界肺癌大会（WCLC）中，研究人员公布了MET抑制剂赛沃替尼（Savolitinib）联合第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼（Osimertinib）治疗非小细胞肺癌的效果。研究结果显示，在所有的患者中，客观缓解率（ORR）为32%，中位缓解持续时间为8.3个月，中位无进展生存期为5.3个月。在高MET突变水平的患者中（n=108），客观缓解率为49%，中位缓解持续时间为9.3个月，中位无进展生存期为7.1个月[6]。
基因突变从有到有
研究表明，携带EGFR敏感突变的肺癌患者在靶向药物治疗后也会出现不同敏感突变亚型的转换。
2018年的一项研究显示，肺癌患者靶向治疗前和进展后EGFR基因突变不一致率为63.9%（39/61），EGFR变化类型有野生型变为突变型（4.9%）、突变消失（8.2%）、突变种类增加（49.1%）、还有3例患者发生了敏感突变之间的转换，分别表现为L858R和19Del相互转换、L858R转换为L858R+19del复合突变、19del转换为L858R+19del复合突变[7]。
空间异质性
肿瘤空间异质性广泛存在于几乎所有的肿瘤患者中，导致患者不同部位取材检出不同变异结果，也会导致明明检出相同突变的不同患者对同一药物效果的千差万别。
如下图所示，从根部开始，一个正常细胞先获取了突变A，然后细胞继续分裂生长，变成了三个细胞，其中一个又获得了突变B，一个有了突变C，一个有了T790M突变，这时，三个分支就开始独立进化了。结果就是同一棵树上，有着迥然不同的几个分支。
如果所有的分支都具有开始产生的突变A，因此，A突变就叫“主干突变”。相对应的，其它的突变都是后来独立进化出来的，只存在于某些分支上，它们就叫“分支突变”。因此，如果查出的突变只是“分支突变”，即使采用靶向药物治疗，也只能砍掉枝丫，却无法砍倒大树。
因此，虽然靶向治疗初期“分支突变”的肿瘤缩小，但其他肿瘤分支却不受影响，所以，很快肿瘤又长大了，出现了临床的“耐药”。其实很多时候，并不是肿瘤细胞进化出了耐药性，而是一开始，某些细胞就是耐药的。
▲图源：菠萝因子
除此之外，送检样本不同（通常组织样本比血液样本检测的准确度更高）、检测范围不同，也会导致结果不一致。
总的来说，如果短时间内连续获得两个不一致的基因检测结果时，可以倾向于以有突变的结果为准；现有的靶向治疗耐药后，也可以考虑再次进行基因检测，以评估是否有再次靶向治疗的可能。
但是肿瘤治疗存在个体化差异，效果也不尽相同，并不是所有的患者都适用于靶向治疗，也不是所有的患者都可以通过靶向治疗获益。
因此，在面对多次基因检测结果不一致的情况下，应该找到专业的肿瘤专家来进行综合判断，并遵循医生的建议。
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